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清华大学医学院程功:虫媒病毒的前世今生——从寨卡病毒说起 时间:2017-02-22 15:05:02.0

作品来源:《赛先生》(微信公号:iscientists)
       作者:张入典、程功(清华大学医学院基础医学系)


2016年2月,WHO发布了人类史上第四次国际公共卫生紧急事件[1],而这次紧急事件的主角正是寨卡病毒 (Zika virus)。寨卡病毒通过蚊虫叮咬传播,属于虫媒病毒 (Arbovirus)。这种光学显微镜下都无法看见的小东西,却入侵了61个国家[2],造成了上千名小头症婴儿诞生,给上千个家庭带来了不幸。

2015年底进入人们视野的寨卡热其实早在1947年就被发现了。到2007年前,仅在亚太地区的海岛和非洲部分地区有小规模爆发,因其轻微的症状和极低的死亡率并没有引起人们的关注。2015年,人们惊讶地发现,在巴西爆发的寨卡热疫情竟然与引起严重神经系统病变的格林-巴利综合征(Guillain-Barré syndrome)和新生儿小头畸形(microcephaly)有着密切联系,这引起了社会和科学家的警觉[3]。2016年初,WHO拉响了国际公共卫生紧急事件的警报[1]。同年,中国科学家与世界其他国家科学家同步证实了寨卡病毒与小头畸形的直接联系[4]。与此同时,一大批相关的病毒学研究和药物、疫苗研发工作正在紧锣密鼓的展开。

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寨卡热的流行时间表

虫媒病毒传染病的历史事件

虫媒病毒传染病自古就困扰着人类。中国晋代医书上已有类似登革热 (Dengue Fever) 症状的记录[5,6]。1647-1648年,黄热病 (Yellow Fever) 横扫了加勒比海上的巴巴多斯和墨西哥部分地区。1779-1780年,登革热席卷亚、非、美洲。1793年,黄热病袭击了当时的美国首都费城,造成了数千人死亡,甚至导致了社会结构解体,美国政府和时任总统乔治·华盛顿被迫做出迁都的决定[7]。此后200年内,登革热疫情似乎趋于平缓,而黄热病则不断入侵美洲和欧洲,美国、墨西哥、西班牙、法国等国家付出了惨重代价。直到1937年,美籍南非裔病毒学家Max Theiler成功弱化了黄热病病毒 (Yellow Fever virus),得到了17D毒株,并研制出了减毒活疫苗。这个疫苗株系一直沿用至今,挽救了无数生命[8]。

人们还没来得及松口气,一种新的虫媒传染病毒——西尼罗病毒 (West Nile virus) 于1937年在乌干达的西尼罗区域被发现,此后,该病毒开始在各地被发现,然后逐渐蔓延至全世界。据WHO的记载,西尼罗病毒病甚至在天寒地冻的俄罗斯和加拿大都有过疫情爆发。1999年,刚刚袭扰了以色列和突尼斯的西尼罗病毒突然在纽约出现,此后几年内席卷了整个美国,这场历时近20年(1999-2010)的可怕瘟疫让美国,也让全世界开始关注虫媒病毒,虫媒病毒的研究开始变得专业化、系统化。西尼罗病毒目前仅有用于马的兽用疫苗,安全可靠的人用疫苗仍在研发中[9]。

而几乎与此同时,消沉了近200年的登革热的感染情况开始逐年上升。1950年代,重症登革热(也称登革出血热)在菲律宾、泰国等地首次爆发,从此,登革热从一种致死率不高的普通病症演变成为了一种烈性的、引起大量死亡的恐怖疾病。WHO的数据表明,从1960年代至2010年,登革热感染人数增长了30倍。1970年前,仅有9个国家报道发生了重症登革热疫情;而到了现在,重症登革热疫情已扩大到了100多个国家,其中,美国、东南亚和西太平洋地区为重灾区。2014年,日本报道了约80例病例,这是70年来日本首次爆发登革热疫情。2015年为近年来登革热疫情最严重的一年,仅美国就有235万人感染登革热,其中10.2万人为重症登革热,共造成了1181人死亡;巴西则有150万人感染,是2014年感染人数的3倍。据统计,全世界有128个国家39亿人有感染登革热的风险[10]。由于登革热存在抗体依赖性增强(Antibody-Dependent Enhancement,ADE)效应,2015年前尚未有安全可靠的疫苗问世。2015年底至2016年初墨西哥、菲律宾和巴西相继批准了一种多价疫苗用于登革热预防[11],但这种疫苗的有效性和安全性还有待时间的考验。

 

我国虫媒病毒的感染与分布

中国大部分地区属于温带,且地形复杂,人口众多。因此中国的虫媒病毒传染病种类和分布有着自己的特殊性。在中国,最为严重的虫媒病毒传染病当属流行性乙型脑炎(乙脑) (Japanese Encephalitis virus)。

有记载的第一例乙脑感染发生在1871年的日本,因此又被称为日本脑炎。乙型脑炎每隔2~15年即会爆发一次重大疫情,特别是在温带气温回暖的雨季与热带、亚热带地区。与西尼罗病毒一样,乙脑也是主要入侵神经系统,导致严重后果。乙脑主要感染儿童,大部分儿童期感染乙脑的患者可以获得终生免疫。但是重度乙脑症状发生后,死亡率可高达30%,幸存者也有20%-30%出现永久性脑损伤[12]。

所幸的是,乙脑灭活疫苗在20世纪30年代即开始研制,第一种由感染乙脑Beijing-1株系的鼠脑组织制备的灭活疫苗由BIKEN和赛诺菲-巴斯德投入市场。此后中国科学家使用Beijing-3株系制备了灭活疫苗在国内使用,也取得了良好效果。1988年,中国科学家获得了SA14-14-2减毒株系,并以之制备了减毒活疫苗。这种疫苗的保护效果更好,保护时间更长。SA14-14-2减毒活疫苗已加入国家计划免疫程序,对全国儿童进行预防接种。目前SA14-14-2减毒活疫苗是流行国使用最广泛的乙脑疫苗,已获得WHO资格预审,将在世界更大范围内投入使用[13]。

而在我国南方,登革热则是一个主要的虫媒病毒传染病威胁。据WHO的数据,包括中国在内的亚太地区,70%以上的人口均有感染登革热的风险。2014年,台湾和广东两省相继爆发重大疫情,共计超过5万人感染,数十人死亡[14]。其中广东登革爆发被认为是20年来中国最严重的疫情,曾达到过每日新增感染病例上千的记录。而由于卓有成效的蚊虫控制和严格的隔离措施,2015年及2016年中国大陆的登革热病例均有所下降,2015年全国(不含港澳台)仅有不到4千人感染[15]。台湾地区2015年的形势则非常严峻,共计有约43784人感染,214人死亡[16]。

近年来,在东北、新疆、云南、西藏等地区,还出现过数次蜱传脑炎的病例。与之前提到的几种通过蚊子传播传染病不同,蜱传脑炎病毒 (Tick-borne Encephalitis virus) 主要通过蜱虫传播。蜱传脑炎的宿主很多,除了人类以外,还能够感染大量森林中的动物,如熊、野猪、马、鹿、松鼠、旱獭和各种鸟类等,因此也被称为森林脑炎。顾名思义,蜱传脑炎也是一种攻击神经系统的嗜神经性病毒。感染蜱传脑炎后,有1%的患者会出现症状,如高烧、晕眩、头痛、颈部强直等,严重者可能会死亡。蜱传脑炎目前也已经有多种灭活和减毒疫苗,前往森林地区的游客、伐木工人等最好接种疫苗,以防止感染[17]。

另外,在中国新疆地区,还有一种通过蜱虫传播的病毒性疾病——新疆出血热,这种病也被称为克里米亚-刚果出血热。新疆出血热是一种严重的、高死亡率的虫媒传染疾。?煽死锩籽?刚果出血热病毒 (Crimean-Congo Hemorrhagic Fever virus) 引起,可以感染多种反刍类动物,但不会引起严重症状,多在畜牧区传播。新疆出血热于1965年首次在中国新疆巴楚县爆发,11人感染,10人死亡[18]。1965-2002年巴楚县共有200余人感染。目前,在新疆之外的地区,如青海、四川、云南、海南等省市均有过新疆出血热感染人畜的报道[19]。

 

虫媒病毒的传播

按照人类在病毒生命周期中的地位而言,虫媒病毒的传播可分为两种典型模式。一种模式人是作为最终宿主,媒介昆虫叮咬患病的人后,血液中的病毒会感染媒介昆虫,从而将病毒传播开来;另一种模式下,人是终端宿主,昆虫不会从患者的血液中获取病毒并感染。

登革热是第一种模式的代表。埃及伊蚊从患者身上吸取血液后,病毒会透过蚊子的中肠屏障,进入蚊子血腔,在蚊子血腔中大量增殖。达到一定数量后,病毒会进一步侵染蚊子唾液腺,并进入蚊子唾液。当蚊子再次吸取健康人的血液时,会向人体内注入唾液,病毒也就随之进入并感染人体。这样就形成了一个“媒介(蚊子)- 宿主(人)- 媒介(蚊子)”的循环[20]。

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登革热传染病的传播循环

 

由于病毒通过不同的方式进入媒介和宿主体内,因此其侵染的方式也有所不同。近期的研究发现,多种C类凝集素(C-Type Lectin)可以辅助登革病毒侵染人体免疫细胞[21]而病毒在人血细胞中扩增时释放的大量NS1蛋白则会在蚊子体内辅助病毒感染蚊子的中肠细胞[22]。在蚊子和人体内,病毒都会受到顽强的抵抗。蚊子,作为一类无脊椎动物,通常被认为没有基于免疫球蛋白的特异性免疫,简单讲,就是不能产生抗体。因此蚊子进化出了强大的先天免疫 (Innate immunity)来对抗病毒。研究表明,蚊子可以通过RNA干扰系统[23]、抗菌肽 (Antimicrobial peptides,AMPs)[24]、类补体因子 (Complement-like factors) 以及硫脂键蛋白 (Thioester-containing proteins,TEPs)等来中和、杀灭病毒[25]。而对于人类,则主要依赖先天免疫中的干扰素和后天免疫的抗体来抵抗病毒的感染。

另一种传播模式中,由其他物种作为最终宿主,而人类则是终端宿主。比如,西尼罗病毒的最终宿主为鸟类。病毒会首先在“鸟类-蚊子”之间建立循环,然后感染病毒的蚊子在叮咬健康人时,会导致病毒入侵人体。但随后蚊子不会再从病人体内获得病毒。

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西尼罗热传染病的传播循环

 

无论哪一种传播模式,有一点值得注意。媒介昆虫并不是直接将病人血液注入健康人体内而导致健康人感染。病毒首先需要系统性地感染媒介昆虫,大量增殖后通过唾液进入健康人体内。这也就是为什么媒介昆虫只能传播虫媒传染。??荒艽??IV、肝炎病毒的原因,主要因为HIV以及肝炎病毒无法在蚊虫组织中有效复制。

 

虫媒病毒的防治

虫媒病毒是直接进入人体血液中进行扩增,因此虫媒病毒都会在很短的时间内导致病毒血症,病人会出现类似感冒的症状,如发烧、头痛、流涕等。随后,一些虫媒病毒会导致出血、脑炎等更为严重的情况。虫媒病毒目前几乎都没有有效的治疗手段。对于不幸患病者,主要是采取抗病毒治疗、支持疗法和对症治疗,如降温、输血、止痛等。部分虫媒病毒有疫苗可以对付,对于前往疫区或高危地区的游客、工作者,需要提前注射疫苗。

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世界卫生组织官方发布的蚊媒传染病预防措施宣传画

 

虫媒病毒主要是通过媒介昆虫来传播,因此建立良好的环境卫生,扑灭蚊蝇等有害昆虫,将会对虫媒病毒传染病的防控起到极大的作用。另外,全球气候变暖也导致了一些热带昆虫的北迁,间接导致了虫媒病毒疫源地向高纬度地区扩散,因此积极应对全球气候变暖也是虫媒病毒传染病防控工作的一部分。随着科学的发展,科学界对虫媒病毒也越来越了解。相信不久的将来,会有更多的疫苗来保护人类,也会有更多的药物面世,挽救患病的生命。或许有一天,虫媒病毒会像天花一样,消失在历史的长河中。

 

作者介绍:

1.张典:博士研究生,清华大学医学院基础医学系病毒传染病实验室。研究领域为虫媒病毒学和昆虫免疫。

2.程功:研究员、博士生导师,清华大学医学院基础医学系病毒传染病实验室。

研究方向为蚊媒病毒的致病机理及疫苗研发。研究主要涉及登革病毒、乙型脑炎病毒、寨卡病毒等蚊媒病毒在哺乳动物宿主及节肢动物媒介中的感染机制及宿主免疫保护机制,希望通过多种实验手段鉴定出与病毒感染高度相关的宿主蛋白,并利用分离出的宿主蛋白作为靶点研发新型疫苗阻断病毒在自然界中的感染传播。

参考文献:

1. WHO. WHO Director-General summarizes the outcome of the Emergency Committee regarding clusters of microcephaly and Guillain-Barré syndrome. 2016 1 February 2016; Available from: http://www.who.int/mediacentre/news/statements/2016/emergency-committee-zika-microcephaly/en/.

2. WHO. WHO Situation Report - Zika Virus, Microcephaly, Guillain-Barré Syndrome. WHO Situation Reports 2016 23 June 2016; Available from: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/246112/1/zikasitrep-23Jun2016-eng.pdf?ua=1.

3. WHO. WHO | Zika virus Fact Sheet. Fact Sheets 2016 2 June 2016; Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/zika/en/.

4. Li, C., et al., Zika Virus Disrupts Neural Progenitor Development and Leads to Microcephaly in Mice. Cell Stem Cell, 2016. 19(1): p. 120-126.

5. Gubler, D.J., Dengue and dengue hemorrhagic fever. Clin Microbiol Rev, 1998. 11(3): p. 480-96.

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7. Carey, M., A short account of the malignant fever, lately prevalent in Philadelphia: with a statement of the proceedings that took place on the subject in different parts of the United States. 2nd ed. 1793.

8. WHO. WHO | Yellow Fever Fact Sheet. Fact Sheets 2016 May 2016; Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs100/en/.

9. WHO. WHO | West Nile virus Fact Sheet. Fact Sheets 2011 July 2011; Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs354/en/.

10. WHO. WHO | Dengue and Severe Dengue Fact Sheet. Fact Sheets 2016 April 2016; Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs117/en.

11. Durbin, A.P., A Dengue Vaccine. Cell, 2016. 166(1): p. 1.

12. WHO. WHO | Japanese encephalitis Fact Sheet. Fact Sheets 2015 December 2015; Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs386/en/.

13. WHO, Japanese Encephalitis Vaccines: WHO position paper - February 2015, WHO, Editor. 2015: Switzerland. p. 69-88.

14. 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会. 2014年度全国法定传染病疫情情况. 2015 2015-02-16; Available from: http://www.nhfpc.gov.cn/jkj/s3578/201502/847c041a3bac4c3e844f17309be0cabd.shtml.

15. 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会. 2015年全国法定传染病疫情概况. 2016 2016-02-18; Available from: http://www.nhfpc.gov.cn/jkj/s3578/201602/b9217ba14e17452aad9e45a5bcce6b65.shtml.

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赛先生为知识分子公司旗下机构,由国际著名科学家文小刚、刘克峰担任主编。

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